结果，无论是长期抑郁，还是长期缺乏性行为，都会显著加快肿瘤生长。与正常交配组相比，和去势雄鼠或同性「同居」的禁欲雌鼠，肿瘤体积更大、生长速度更快，肺转移灶明显增多，总生存期也显著缩短，肿瘤细胞处于更活跃的增殖状态。
这意味着，规律的性生活，似乎与机体的抗肿瘤能力挂钩。
孕烯醇酮升高，免疫开始退场
然而，性行为本身不可能直接「杀死」肿瘤细胞，中间一定存在一种能随交配状态改变，并直接参与肿瘤调控的代谢物或激素。
顺着这条线索，研究团队对正常交配组和禁欲组雌鼠的血浆进行了非靶向代谢组学分析。结果发现，两种状态下发生显著改变的代谢物中，只有孕烯醇酮能逆转性行为所带来的抑瘤效应。
孕烯醇酮是皮质醇、醛固酮、雄激素和雌激素等多种类固醇激素合成的前体，主要来自肾上腺。进一步的分子检测结果也印证了这一点：长期没有性生活，会让肾上腺中负责合成孕烯醇酮的关键酶CYP11A1显著上调。
换句话说，禁欲，让肾上腺「开足马力」生产孕烯醇酮这种前体激素，而这种激素本身，正在削弱免疫系统对肿瘤的识别和攻击。
性行为缺乏究竟是如何推动肿瘤进展的呢？
研究人员又对不同交配状态的小鼠肿瘤组织进行了RNA测序。结果表明，在禁欲组小鼠的肿瘤组织中，I型干扰素应答通路明显被抑制。同时，肿瘤内的CD3⁺T细胞、CD8⁺T细胞、NK细胞和M1型巨噬细胞比例显著下降。
看来，这个时候，肿瘤微环境的「免疫守卫」明显「缩编」，原本应对肿瘤的防线被悄悄削弱。
为什么I型干扰素会如此重要？其实，当身体感受到威胁，比如病毒入侵或早期癌变时，I型干扰素被释放，迅速召集T细胞和NK细胞前来「围剿」异常细胞。
换言之，如果肿瘤细胞能够掐灭这条干扰素信号，它们就能在免疫系统未察觉的情况下，神不知鬼不觉地生长。
Kap1被「稳住」，免疫防线塌方
而在这个关键环节，孕烯醇酮就成了肿瘤的帮手。禁欲状态下，体内孕烯醇酮水平升高，它恰恰能够抑制肿瘤细胞产生I型干扰素，从而让免疫细胞「束手无策」，为肿瘤细胞扩张提供了绝佳机会。
孕烯醇酮究竟是通过怎样的分子机制，精准「掐断」I型干扰素信号的？
研究者顺藤摸瓜，进一步分析发现，在孕烯醇酮处理后，肿瘤细胞中内源性逆转录病毒（ERVs）的表达被显著抑制。
说起ERVs，它们其实是数百万年前感染人类祖先、如今早已「嵌入」进我们基因组的古老病毒「残骸」。在大多数情况下，这些病毒序列都处于沉默状态；但一旦表观遗传调控出现松动，它们就可能被重新激活，产生双链RNA，模拟病毒入侵的信号，从而迅速点燃I型干扰素通路，唤醒机体的抗病毒和抗肿瘤免疫反应。
孕烯醇酮，正是从这个源头上「釜底抽薪」。
从机制上来说，性行为缺乏会导致孕烯醇酮水平升高，而孕烯醇酮可以直接结合Kap1 蛋白，让Kap1变得更加稳定、作用更持久，从而更高效地沉默ERVs的表达。
结果，双链RNA生成减少，I型干扰素信号难以被激活，肿瘤抗原呈递和免疫细胞募集同步受挫。最终，这一连锁反应共同促成了肿瘤免疫逃逸，为肿瘤的持续生长和进展创造了「温床」。
既然孕烯醇酮是通过与Kap1结合来「助攻」肿瘤的，那有没有一种分子，能「抢」在这个结合位点上，把孕烯醇酮硬生生「挤走」？
研究团队在大量筛选后，找到了一个孕烯醇酮拮抗剂——P5-ol。这个分子能率先占据Kap1的结合位点，阻断孕烯醇酮与Kap1的相互作用，从而逆转其对I型干扰素通路的抑制效应，把原本被抑制的抗肿瘤免疫重新「解放」出来。
并且，在小鼠肿瘤模型中，P5-ol不仅显著减缓了肿瘤生长，还能明显增强PD-1抗体的疗效。
看到这儿，可能会有人问：“这是小鼠的事，和人有什么关系？”
为此，研究者调动了三个人类大型队列：
第一项是纳入21,323名女性癌症患者的东风–同济研究（DFTJ）。研究者观察到，在结直肠癌、肺癌和乳腺癌患者中，有配偶的人总体生存期明显长于无配偶者。
这一发现在同济医院临床队列（TJH）中得到了印证。研究者分析了623名女性癌症患者的性生活情况，结果显示：性行为频率与总体生存期呈显著正相关。也就是说，拥有规律性生活的女性癌症患者，往往生存时间更长。
而在覆盖14,514名女性癌症参与者的美国国家健康与营养调查（NHANES）中，研究者又补充了证据。他们发现，性行为与肾细胞癌和皮肤癌发病风险呈显著负相关，即有性生活的女性，患这两类肿瘤的风险明显更低。
看来，对有伴的人来说，规律的「为爱鼓掌」，不只能烘托情人节氛围，还能为免疫系统添一把火，为健康「充值」。当然，暂时还没搭上这趟「快乐列车」的朋友，也不必焦虑。接下来热热闹闹过个新年，和家人团聚、和朋友相约，同样能收获情绪上的滋养与身心的放松～
注：上述研究中小鼠的交配模型与人类性生活存在本质差异。并且，人类队列研究主要基于观察性分析，无法直接推断因果关系。
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